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rigatinib（AP26113）上市：不同ALK抑制剂怎么选？

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美国FDA今天加速批准了武田制药下属子公司的Brigatinib（AP26113），该药属于第二代ALK抑制剂，即对于非小细胞肺腺癌ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因重排阳性的患者，在第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后，可使用Brigatinib（AP26113）进行治疗。

肺癌是死亡率排名第一的癌种，肺癌中绝大多数是非小细胞肺癌，其中又以非小细胞肺癌中的肺腺癌靶向治疗最为成熟，统计数据表明在亚裔患者中，非吸烟的非小细胞肺腺癌里ALK突变的频率约为6%。ALK基因往往与其他基因产生融合，生成的ALK融合蛋白具有驱动肿瘤发生、侵袭的生物学功能。


亚裔人群中非吸烟的非小细胞肺腺癌中ALK突变频率约为6%

Brigatinib（AP26113）与之前获批的色瑞替尼、艾乐替尼同属于ALK靶点的二代靶向药物，该药的分子结构如下。


Brigatinib（AP26113）分子结构

美国FDA批准Brigatinib（AP26113）主要是基于以下数据，222名晚期或转移性ALK阳性的肺腺癌患者，接受一代ALK靶向药物克唑替尼治疗耐药后，被随机分为两组：


第一组有112名患者，每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113）。总体缓解率达到了48%（95% CI: 39%，58%），脑转移患者的总体缓解率为42%。


第二组有110名患者，每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），但是在一周后剂量上升至每日180毫克。总体缓解率为53%（95% CI:43%，62%），其中脑转移患者的总体缓解率为67%。

也就是同样使用Brigatinib（AP26113），当加大剂量时，患者的总体缓解率和颅内的缓解率都获得了提升，这是证明该药良好疗效的非常好的证据，基于这一数据，美国FDA加速批准了Brigatinib（AP26113）上市。

Brigatinib（AP26113）最为常见的不良反应是恶心、腹泻、疲劳、咳嗽和头痛。最为严重的不良反应是间质性肺炎。有关该药的更详细信息，请参考美国FDA的相关数据，参考文献2。

另外同为ALK的二代靶向药物，AP26113相比色瑞替尼、艾乐替尼的区别是什么呢？在对应的ALK耐药靶点之间，这三种药物和被称之为ALK三代靶向药物的3922区别又是什么？请见下图。

：ALK阳性肺腺癌患者克唑替尼耐药后使用AP26113、艾乐替尼、色瑞替尼的临床数据

三种二代ALK靶向药物的对比我们可以看出：Brigatinib（AP26113）的II期临床试验使用180mg计量客观缓解率是54%，均优于艾乐替尼（II期临床的客观缓解率是50%）和色瑞替尼（II期临床的客观缓解率是36%）。中位生存期方面Brigatinib（AP26113）是12.9个月，优于艾乐替尼的8.9个月，更显著优于色瑞替尼的5.7个月。对于脑转移患者而言，AP26113的颅内客观缓解率是67%，疾病控制率为86%，也优于入脑效果较好的艾乐替尼。

我们知道很多时候靶向药物的起效原因是因为靶点多，那么这三种二代ALK抑制剂的靶点究竟是什么情况呢，这里有个IC50的概念，即IC50数值越低说明药物对相应耐药靶点的抑制效果越好。


图4：ALK二代和三代靶向药物对不同耐药突变的IC50值

我们通过上图可以看出，相比色瑞替尼、艾乐替尼两种二代ALK靶向药物，AP26113没有IC50数值很好的红色区域。即如果有红色的区域表明在相应的耐药突变位点上，该药物的抑制效果就不是很理想，当然如果都是绿色的话是最好的，所以我们可以看到AP26113和3922的对ALK耐药突变位点的抑制效果其实都是不错的，这也与上面的临床试验效果能够相呼应。


不同ALK靶向药物的不良反应

不同ALK的靶点药物中，AP26113比较常见的是恶心、疲劳和腹泻等，有7%的概率存在肺炎。不良反应方面ALK的色瑞替尼是最厉害的，单独看数字就知道都是80%多，这个癌度提醒病友在使用药物时需要多家注意。


一款非常好的靶向药物获批，这对于ALK突变的肺腺癌患者来说是一件非常好的事情。