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克唑替尼在脑转移中的作用 关于 ALK 重排脑转移的相关知识均来自病例报道及临床试验的亚组分析。数据表明克唑替尼的颅内有效率不一。很多患者表现为颅外病变部分缓解至完全缓解,但 CNS 肿瘤却出现了进展,因而还需进行化疗或考虑应用二代药物。
二代 ALK 抑制剂在脑转移中的作用 诺华公司的色瑞替尼是 FDA 批准的二代 ALK 特异性酪氨酸激酶抑制剂,同时也针对 IGF-1R、胰岛素受体及 ROS1。通过其他通路,色瑞替尼抑制 ALK 的自体磷酸化及下游的 STAT3 通路。某 1 期研究中,未经克唑替尼治疗的患者有效率为 62%,有鉴于此,制定并正在实施两项 2 期研究。
罗氏公司的 alectinib 已经因其治疗中的突破性进展而获得了 FDA 批准。有研究发现未经克唑替尼治疗的 ALK 重排 NSCLC 患者中,alectinib 的有效率为 93.5%(43/46 例),目前正在进行有关的 3 期研究。
临床前期药理学研究早已表明相比克唑替尼来说,alectinib 的 CNS 药物渗透性更好,该药的 CNS 药物浓度为血清浓度的 63-94%。这可能是由于 alectinib 与克唑替尼及色瑞替尼不同、P 糖蛋白对其无作用,且不能从颅内环境中被主动排出。
一项针对克唑替尼耐药患者的研究中,纳入的 47 例患者有 21 例是无症状性脑转移或虽有脑转移但无需治疗的患者,应用 alectinib 后 6 例达到了完全缓解、5 例达到了部分缓解、8 例肿瘤稳定。
该研究中 5 例患者进行了脑脊液测定,发现血清与脑脊液中的非结合状态药物浓度呈线性关系。推测脑脊液中的最低浓度为 2.69nmol/L,超出了此前报道中 ALK 抑制剂的半数抑制浓度。该研究的 2 期中,14 例未经克唑替尼治疗者应用 alectinib 后,有 9 例无进展生存超过了 12 个月。
FDA 批准的另一种突破性治疗药物、ARIAD 制药公司的 brigatinib 不仅抑制 ALK,也针对 EGFR 及 ROS1。针对该药的一项研究发现:16 例克唑替尼耐药患者在开始应用该药之时已经有 5 例出现了颅内转移,而这 5 例患者中有 4 例用药后表现为影像学有效。
关于一代及二代酪氨酸激酶抑制剂 CNS 活性的研究甚少,但已有多中心随机 3 期试验。
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